心肌炎的诊断，治疗与预后

本文来源：中华心力衰竭和心肌病杂志, 2022,06(4) : 330-334.

本文作者：李岳华 黄洁

心肌炎是一种心肌局限性或弥漫性炎性非缺血性疾病，心肌炎的临床谱非常广泛，包括急性心肌炎、慢性心肌炎、炎症性心肌病及心肌炎症反应等。由于其临床表现差异性较大，故其诊断依赖于心内膜心肌活检（endomyocardial biopsy，EMB）的病理结果。

一、心肌炎的流行病学

心肌炎的发病率大约为10~22/10000。2013年，全球共有150万心肌炎患者，其中约有2.5%表现为急性爆发性心肌炎。虽然心肌炎的发病在年龄、性别及种族方面存在差异，但总体而言，心肌炎的发病年龄段主要为年轻及中年，平均诊断年龄约为42岁。

二、心肌炎的病原学

心肌炎的病因很多，包括感染性（病毒、细菌、真菌及寄生虫等），自身免疫性（如Churg-Strauss综合征、克罗恩病、巨细胞性心肌炎及肉瘤样病等），药物高反应性（如青霉素、氯氮平、天花疫苗及破伤风类毒素等），及对化疗药物的慢性暴露等。其中，病毒感染是最重要的原因。在欧洲及美国，据资料统计，柯萨奇病毒和细小病毒B19是心肌炎最常见的病因。德国的一项单中心数据报道，细小病毒B19是心肌炎最常见的病因（55.7%），其次是人类疱疹病毒（24.1%）及EB病毒（1%）。

三、心肌炎的分型

目前，关于心肌炎的分型应用最广泛的是1987年发布的Dallas标准：EMB心肌炎的组织学证据为心肌炎症细胞浸润并伴有相邻心肌细胞的变性和坏死。如果没有心肌细胞的变性和坏死，可视为边界性心肌炎。当炎症细胞浸润存在时，可进一步分为淋巴细胞性，嗜酸性粒细胞性，巨细胞性，肉芽肿性或多核细胞性心肌炎。1991年，Lieberman等将心肌炎分为如下四种类型：暴发性心肌炎、急性心肌炎、慢性活动性心肌炎和慢性迁延性心肌炎。（1）暴发性心肌炎的特点是发病突然，伴有严重的左心室功能障碍和心源性休克，EMB提示多部位的活动性心肌炎并伴有较高死亡率；（2）急性心肌炎可隐匿发病，伴有一定程度左心室功能障碍，EMB提示活动性或边界性心肌炎，可完全康复或进展为扩张型心肌病；（3）慢性活动性心肌炎起病隐匿，临床表现同急性心肌炎，EMB因疾病进展程度可表现为活动期或缓解期心肌炎，伴不同程度纤维化及巨细胞浸润，疾病的转归是扩张型心肌病；（4）慢性迁延性心肌炎隐匿发病，左心室功能可正常，EMB提示心肌活检提示活动性或边界性心肌炎，可完全康复或进展为持续性心肌炎。Sagar等则从临床角度出发，将心肌炎分为可能性亚临床急性心肌炎，可能性急性心肌炎和明确的心肌炎。

四、心肌炎的病理生理

目前研究发现，有三种途径参与病毒性心肌炎。初始阶段，病毒通过受体介导的噬心肌细胞核糖核酸病毒的内吞作用直接侵袭心肌细胞，形成最初的病毒血症，继之以自然杀伤细胞及巨噬细胞介导的细胞内炎症反应阶段，即导致细胞因子如白细胞介素1、2，肿瘤坏死因子，及干扰素γ介导的炎症反应。在经EMB证实的心肌炎中，炎症细胞浸润在淋巴细胞性心肌炎中最常见（55%），其次为边界性心肌炎（22%），肉芽肿性心肌炎（10%），巨细胞性心肌炎（6%），嗜酸性粒细胞性心肌炎（6%）。这种炎症状态可进展为轻微，中度以及重度。最后，克隆B细胞活化使炎症持续化，伴有心肌细胞坏死，心脏功能异常。

五、心肌炎的临床表现

心肌炎患者通常伴有不典型的全身症状，如发热，肌肉酸痛，呼吸道症状，及胃肠道症状等。多数情况下，心脏受累多为急性及爆发性。急性心肌炎初始症状可表现为心悸或者运动性呼吸困难，或类似急性冠脉综合征，如胸痛，心律失常，心衰，猝死等。

急性期后，病毒介导的心肌炎症有3种可能的临床过程：（1）病毒被完全清除，且无残留，即完全愈合；（2）病毒感染持续存在；（3）病毒感染导致自身免疫介导的炎症反应并持续存在；后两种情况下，患者可由急性心肌炎并进展为慢性扩张型心肌病。

部分患者以爆发性心肌炎的方式发病，表现为急性发病且快速进展性心肌炎，其临床特征包括严重的急性心室运动障碍，多伴有正常的左心室舒张期末内径，3天内发展为心力衰竭，偶尔会有病毒感染的前兆和发热。目前****的关于心肌炎的前瞻性队列研究发现约有10.2%的爆发性心肌炎患者伴有急性进展性血流动力学障碍，并需要机械辅助治疗，约8.6%~12%的爆发性心肌炎患者以猝死为首发症状。

六、心肌炎的诊断

心肌炎的诊断通常是排他性诊断。心肌炎的临床症状几乎与急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）、心肌病、瓣膜病及心包炎难以区分。心肌炎可伴有胸痛，心肌损伤标志物（心肌肌钙蛋白及肌酸激酶）水平的升高，心电图的异常包括（ST-T段的压低或抬高，T波倒置及病理性Q波形成等）。在最近一项经EMB证实的心肌炎的观察性研究中，约92.6%患者伴有心电图异常，最常见的是ST-T段改变（59.0%），其次是束支传导阻滞（10.6%）。超声心动图的表现也是没有预测价值的，轻型的心肌炎可以没有明显超声学发现，超声心动图往往在鉴别爆发性心肌炎与急性心肌炎时有意义，前者多表现为左心室壁明显增厚而左心室内径正常，而后者多表现为左心室舒张末期内径增加。鉴于炎症反应可以为局灶性，故节段性室壁运动异常不能用于区分心肌炎与ACS。此外，通常需要行冠状动脉造影来区分心肌炎和ACS。

在美国心脏病学会、美国心脏协会和欧洲心脏病学会制定的指南（简称指南）中，EMB仍然是诊断心肌炎的金标准。EMB应该用于新发生的（<2 周）、左心室正常或扩张的合并有血流动力学恶化的患者（Ⅰ类推荐，B级证据）。EMB应该用于不能解释的2周至3个月内首发心力衰竭，伴有左心室扩大、恶性室性心律失常、二或三度房室传导阻滞，对1~2周常规治疗无反应患者（Ⅰ类推荐，B级证据）。

在过去的几十年中，心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）检查作为一种安全无创的检查越来越广泛应用于评估心室功能、内径等。在对比剂作用下，CMR对于急性心肌炎组织充血，严重的炎症反应及心肌坏死均有重要的诊断价值。路易斯湖标准认为与心肌炎相关的炎症、水肿、坏死通常反应于如下3个CMR参数：（1）T1加权像（钆为造影剂）全心心肌早期增强显影；（2）在T2加权像上，局部或全心心肌信号强度增强提示心肌水肿；（3）钆增强扫描时，心肌呈延迟强化信号。最近的专家共识建议满足如上2条即可以认为CMR诊断的准确性。钆增强延迟强化是心肌炎全因死亡、心血管原因死亡及猝死的独立危险因素。

七、心肌炎的治疗

心肌炎的治疗可以广义地分为支持性治疗（如下1-6）和病因治疗（如下7-8）。

1. 心肌心包炎的治疗。当患者有胸痛症状，但心肌酶，心功能正常时，处理与心包炎相同，秋水仙碱1~2 mg/d，并逐渐减量，可以用于缓解症状。也可以用小剂量的非甾体类抗炎药。目前动物实验发现，非甾体类抗炎药会加重心肌炎患者心力衰竭症状，故美国心脏协会建议在病毒性心肌炎患者避免使用非甾体类抗炎药。

2. ACS样症状的治疗。当患者有胸痛症状，但心肌酶，心功能正常时，排除心脏缺血、肺栓塞及消化系统急症时，处理与心包炎相同。

3. 心律失常的治疗。对于心动过缓或传导阻滞，在心肌炎急性期，可给予临时起搏治疗。急性期持续性快速室性心律失常或有症状的非持续性室性心律失常，建议使用胺碘酮治疗，但不建议植入式心律转复除颤起搏器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）。评估ICD的置入应该在心肌炎的慢性期且伴有持续性心律失常发作。如果患者有持续反复性快速心律失常发作，建议行电生理检查及射频消融。

4. 心力衰竭的药物治疗。患者有心力衰竭的症状时应该按照指南，规范抗心力衰竭药物治疗，包括β受体阻滞剂，血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）。研究证实，β受体阻滞剂可以改善心肌炎患者心室功能，减少住院时间，提高生存率。但是β受体阻滞剂不能用于急性充血性心力衰竭患者。在容量负荷过重的患者可以使用利尿剂，有助于减缓心肌炎进展为扩张型心肌病。在纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能Ⅱ~Ⅳ级患者，推荐使用醛固酮受体拮抗剂（盐皮质激素受体拮抗剂，mineralocorticoid receptor antagonists，MRA），可以缩短住院时间以及提高生存率。动物实验发现，ACEI、ARB及MRA有减轻炎症反应，减少心肌细胞坏死和抗纤维化的作用。其他新药如肾素抑制剂，伊伐布雷定，目前临床研究无明显改善预后的结果。

5. 心力衰竭的器械或循环辅助治疗。尽管大部分伴有心力衰竭的心肌炎患者对药物治疗有效，但仍有部分患者需要机械循环辅助（mechanical circulatory support，MCS）。一项纳入187例心肌炎患者的队列研究发现，约29%患者需要MCS。是否使用MCS依赖于患者病情进展和血流动力学状态。短暂MCS包括主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP），体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO），心室辅助装置等，在可能恢复的重症心肌炎患者中应该考虑使用。尤其是ECMO对于爆发性心肌炎患者而言是一种非常好的MCS。ECMO可以用于评估患者需要永久或短暂MCS。尽管大部分患者在ECMO支持下可以康复，仍有部分患者需要长时间MCS，甚至需要心脏移植。这些患者心脏移植术后的生存率与因其他疾病行心脏移植患者的生存率基本相同。

6. 康复治疗。在心肌炎的康复期，6个月内建议患者避免有氧运动和竞技运动。6个月后建议患者复查超声心动图，评估左心室功能和左心室内径。当患者左心室功能正常，左心室内径正常，且无相关的心律失常时建议患者开始运动。若患者是稳定的心力衰竭状态，应该做相关运动量调整，避免过度运动。

7. 免疫抑制剂治疗。作为病因治疗，免疫抑制剂，包括泼尼松，硫唑嘌呤及环孢霉素在早期的随机对照试验并没有发现有良好的临床获益，包括全因死亡率及左心室功能。近年来，研究发现环孢霉素，糖皮质激素、硫唑嘌呤、莫罗单抗（Muronomab，CD3单抗）可以改善巨细胞性心肌炎患者预后，提高生存率。近期研究发现在心肌炎后心肌病，抗x心力衰竭药物治疗无效的患者中使用环孢霉素和泼尼松可以有效改善左心室功能，提高生活质量。静脉注射丙种球蛋白亦有相关研究，但与对照组相比，无明显改善左心室功能。另外，研究发现，免疫吸附治疗可以清除抗体和体液免疫标志物，有效改善血流动力学状态，并缓解心肌炎症。

8. 抗病毒治疗。目前尚没有美国食品和药物管理局认可的抗病毒药物可以应用于心肌炎。目前动物实验研究发现干扰素β在肠病毒及腺病毒介导的心肌炎中清除病毒基因和改善左心室功能的作用，但是在临床试验中并没有达到在所有患者中均可以清除病毒的状态的作用。

八、心肌炎的预后

一般情况下，大部分伴有心力衰竭的症状和体征的心肌炎患者通常伴有轻度的左心室功能障碍，伴有轻度的左心室射血分数（left ventricular ejective fraction，LVEF）的下降（LVEF 40%~50%）。这些患者在数周乃至数月内可以完全康复。在伴有明显心力衰竭症状和体征，LVEF<35%，左心室舒张末期内径>60 mm的患者约有50%进展为慢性但稳定的心功能异常状态，25%患者会持续恶化，剩余25%会完全康复。

急性心肌炎的生存率变化较大，说明EMB证实的心肌炎的临床表现和预后的关联性较差。不良预后的危险因素与非缺血性心肌病类似，包括晕厥病史，束支传导阻滞，LVEF<40%，NYHA心功能Ⅲ~Ⅳ级，及肺动脉高压等，为不良预后的独立危险因素。最近一项平均随访12年的研究发现，在经EMB证实的心肌炎患者中，死亡率为28%，其中，心力衰竭为****的死亡原因，占61%，其次为猝死（13%）和非心源性死亡（13%）。在伴有心力衰竭同时伴有心律失常及胸痛的患者中，如无及时心脏移植，其长期生存率是最差的。无论患者发病形式如何，6个月时NYHA心功能分级，左心房扩张程度以及LVEF是长期预后不良的独立危险因子。相反，在年轻爆发性心肌炎的患者中，在经过数周适当的MCS治疗后可以达到完全康复。1年无心脏移植的生存率可达90%以上。出乎意料的是，伴有轻微症状的急性心肌炎通常在发病时就开始伴有持续性心肌损伤，在无心脏移植状态下，其1年生存率为85%，重要的是活动期组织病理学证据与生存率提高相关，也说明了在治疗过程中反复行心肌活检的重要性。

爆发性心肌炎的死亡率与急性心肌炎不同。研究发现其院内死亡率可达25%。其中需要MCS的比例高达29.4%。在无心脏移植状态下，爆发性心肌炎和非爆发性心肌炎的9年生存率分别为64.5%以及100%。

总而言之，心肌炎是一种心肌炎症性疾病，其临床表现和进展差异较大，诊断为排他性诊断，EMB是诊断心肌炎的金标准。虽然免疫抑制剂及抗病毒治疗为目前研究热点，但是支持治疗，包括药物及MCS是心肌炎治疗的核心。